Perché due pazienti con lo stesso tumore e sottoposti alla medesima terapia possono ottenere esiti diversi? Questa è la domanda che da anni guida la ricerca sul melanoma metastatico. Sebbene l’immunoterapia abbia trasformato le opzioni di trattamento, non offre risultati positivi a tutti. Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Fondazione NIBIT, pubblicato sulla rivista Science Advances, fornisce ora una risposta concreta: ha identificato il meccanismo biologico che consente a certe cellule tumorali di eludere il sistema immunitario, e una proteina che potrebbe diventare un bersaglio promettente per affrontarle.
“L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del melanoma metastatico; tuttavia, non tutti i pazienti ottengono benefici duraturi. È cruciale comprendere come nasca e persista la resistenza al trattamento per sviluppare nuove combinazioni terapeutiche in grado di aumentare il numero di persone che possono trarne vantaggio”, afferma Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Siena, direttore del Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese e presidente della Fondazione NIBIT. Il punto di partenza è stato lo studio clinico NIBIT-M4, promosso dalla Fondazione NIBIT e coordinato da Anna Maria Di Giacomo, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, con il supporto anche della Fondazione AIRC. La sperimentazione ha valutato su 19 pazienti la sequenza di un farmaco epigenetico (la guadecitabina) e di un immunoterapico (l’ipilimumab): l’obiettivo era prima “svegliare” il tumore per renderlo riconoscibile, e poi attaccarlo con le difese immunitarie attivate del paziente. I risultati a lungo termine sono stati promettenti, ma rimaneva da chiarire perché la strategia funzionasse solo su un certo numero di pazienti.
Per scoprire il motivo, i ricercatori hanno analizzato, in collaborazione con il Centro del professor Michele Ceccarelli, Ordinario di Biologia Computazionale presso la University of Miami in Florida, le biopsie dei pazienti prima e durante il trattamento a livello di singola cellula. Nei pazienti che non rispondevano alla terapia, le cellule del melanoma cambiavano identità, tornando a uno stato giovanile e molto plastico per sopravvivere all’attacco immunitario; queste cellule resistenti si raggruppavano in aree compatte al centro della massa tumorale, e tale struttura geometrica stabilizzava il loro comportamento, proteggendole reciprocamente. L’analisi combinata dei profili genici ed epigenetici ha rivelato che la proteina NFATC2 funge da “regista” che mantiene le cellule del melanoma in questo stato immaturo e resistente alle cure. Il farmaco epigenetico riattiva porzioni di DNA normalmente silenziose, generando un segnale di allerta che attiva il sistema immunitario. Tuttavia, la proteina NFATC2 orchestra uno stato cellulare particolarmente resistente. I risultati sono stati confermati anche su un campione molto più ampio di oltre 400 pazienti, provenienti da otto studi indipendenti: chi mostrava la presenza di queste cellule immature dopo il trattamento aveva una prognosi peggiore.
“Questa ricerca rappresenta un passo significativo in avanti –, conclude il Professor Michele Maio -. Non ci limitiamo più a osservare se una terapia funzioni, ma comprendiamo come modifichi il tumore e perché alcune cellule siano resistenti. L’obiettivo futuro è sviluppare strategie che attivino il sistema immunitario e impediscano al melanoma di adattarsi e nascondersi. Questa è la direzione verso cui stiamo già lavorando con il nuovo studio clinico NIBIT-ML1“.
Fonte: AOU Senese – Ufficio stampa
